SAVARINE®
 

 

Proguanil, chloroquine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé (blanc):
Étui de 28, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION
p cp
Proguanil (DCI) chlorhydrate: 200 mg
Chloroquine (DCI): 100 mg
(sous forme de phosphate: 161,20 mg/cp)
Excipients: cellulose microcristalline, amidon de maïs prégélatinisé, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium. 

Enrobage: Opadry OYS 96-14 (hypromellose 5 cP, hypromellose 50 cP, dioxyde de titane, glycérol).

INDICATIONS
Chimioprophylaxie du paludisme chez les voyageurs se rendant dans les zones d'endémie où l'association de la chloroquine et du proguanil est recommandée.

POSOLOGIE et MODE D'ADMINISTRATION
Savarine est une association permettant l'administration quotidienne de chloroquine et de proguanil dans un seul comprimé.
Voie orale.
Réservé à la chimioprophylaxie du paludisme chez l'adulte, l'adolescent de 15 ans et plus, et pesant au moins 50 kg.
Le traitement sera débuté au moins 24 heures avant le départ et poursuivi pendant toute la durée du risque d'impaludation puis pendant les 4 semaines suivantes.
La posologie est de 1 comprimé à absorber chaque jour à heure fixe, de préférence avec de l'eau et à la fin du repas.
Afin de prévenir la survenue de troubles du sommeil qui peuvent être liés au traitement, il est préférable d'absorber le comprimé après le repas du matin ou de midi.
Sujet âgé: il n'y a pas lieu de prévoir un ajustement de la posologie.
Insuffisant rénal et dialysé: Savarine est contre-indiqué chez les sujets dialysés ou atteints d'insuffisance rénale dont la clairance de la créatinine est inférieure à 60 ml/min. Savarine ne permet pas d'adapter la posologie chez ces sujets.
Insuffisant hépatique: Savarine doit être utilisé avec précaution en cas d'insuffisance hépatique.

CONTRE-INDICATIONS
Le dosage des principes actifs de Savarine n'est pas adapté aux:
Enfant (moins de 15 ans).
Adulte ou adolescent pesant moins de 50 kg.
Insuffisant rénal (clairance de la créatinine inférieure à 60 ml/min) ou sujet dialysé.
Savarine est contre-indiqué en cas d'hypersensibilité connue à l'un des composants de ce médicament ou aux amino-4-quinoléines.
En raison de la présence de chloroquine, Savarine est contre-indiqué chez les sujets atteints de rétinopathie.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
En raison de l'évolution des résistances de certaines espèces de Plasmodium aux médicaments antipaludiques, un avis médical est important afin de préciser le type de chimioprophylaxie adaptée.
La chimioprophylaxie ne dispense pas des mesures de précaution contre les piqûres de moustiques (exemple: moustiquaires, répulsifs...).
Savarine doit être utilisé avec précaution chez l'insuffisant hépatique.
Savarine sera utilisé avec précaution en cas d'épilepsie.
Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD): des cas isolés d'hémolyse intravasculaire ont été rapportés chez des patients déficitaires recevant de la chloroquine. En conséquence, Savarine sera utilisé avec précaution chez les patients présentant un déficit majeur en G6PD.
En raison de la présence de chloroquine, la prise de Savarine peut déclencher la survenue d'une crise chez un sujet atteint de porphyrie aiguë hépatique ou favoriser une poussée chez un sujet atteint de psoriasis.
Toxicité oculaire de la chloroquine: le risque de toxicité rétinienne est faible aux doses recommandées pour la chimioprophylaxie du paludisme chez le voyageur. En conséquence, chez les patients présentant un trouble ou une anomalie ophtalmologique préexistant ou tout autre facteur de risque (exemple: insuffisance rénale chronique ou âge supérieur à 65 ans), une surveillance ophtalmologique avec questionnaire et évaluation de l'acuité visuelle sera réalisée régulièrement.
En l'absence de facteurs de risque, une surveillance ophtalmologique n'apparaît pas nécessaire plus d'une fois par an.

INTERACTIONS
Interactions médicamenteuses:

Associations nécessitant des précautions d'emploi:

Topiques gastro-intestinaux: sels (oxydes et hydroxydes) de magnésium, d'aluminium et de calcium: diminution de l'absorption digestive de la chloroquine. Prendre ces topiques à distance de la prise de Savarine (au moins deux heures avant ou après).
Certaines données ont mis en évidence une diminution de la réponse en anticorps lors de l'injection du vaccin antirabique HDCV (Human Diploid Cell Vaccin) par voie intradermique chez des sujets traités simultanément par la chloroquine. Par conséquent, il convient d'éviter la voie intradermique, lors d'une vaccination antirabique chez un patient traité par la chloroquine. De plus, lorsqu'une chimioprophylaxie antipaludique par Savarine est envisagée, il y a lieu de prévoir que le schéma complet de vaccination antirabique en préexposition, et ceci en particulier avec le vaccin HDCV, soit achevé avant la mise en route de la chimioprophylaxie antipaludique. En cas d'impossibilité, il convient d'éviter la vaccination intradermique par HDCV et d'utiliser les schémas de vaccination antirabique prévus par voie intramusculaire afin de favoriser une immunisation optimale.

GROSSESSE et ALLAITEMENT
Grossesse:

L'infestation par un plasmodium pendant la grossesse peut avoir des conséquences sur le pronostic vital maternel et fœtal.
L'association proguanil-chloroquine est largement utilisée depuis de nombreuses années. L'analyse des grossesses exposées ne met pas en évidence de relation causale entre son utilisation et la survenue d'un effet tératogène.
Quelques cas d'anomalies (en particulier oculaires et cochléaires) ont été rapportés lors de la prise de fortes doses de chloroquine pendant la grossesse. Aux doses préconisées en traitement prophylactique, aucun incident de ce type n'a été signalé.
En conséquence, l'association chloroquine-proguanil aux doses prophylactiques peut être administrée pendant la grossesse si besoin.

Allaitement:

Le proguanil et la chloroquine passent dans le lait maternel. Lors de l'administration aux doses prophylactiques, ce passage ne présente pas de risque de toxicité pour le nourrisson.
Par ailleurs, les quantités de chloroquine retrouvées (environ 2,2 à 4,2 % de la dose administrée) sont insuffisantes pour assurer une chimioprophylaxie du nourrisson.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES
L'attention des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machines sera attirée sur le risque de troubles visuels transitoires (vision floue, trouble de l'accommodation), pouvant apparaître lors du traitement par la chloroquine.

EFFETS INDÉSIRABLES
Liés à l'association de chloroquine et de proguanil:

Atteintes de la peau et des annexes:
fréquemment: réaction allergique (urticaire, œdème angioneurotique), éruption, prurit;
exceptionnellement: érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson.
Troubles gastro-intestinaux:
fréquemment: possibilité d'intolérance gastro-intestinale modérée incluant anorexie et perte de poids (cédant généralement lors de la poursuite du traitement).
Liés à la chloroquine:

Atteintes hématologiques:
exceptionnellement: modifications de la formule sanguine à type de neutropénie, agranulocytose, thrombopénie.
Atteintes psychiatriques:
rarement: troubles psychiatriques (agitation, anxiété, agressivité, troubles du sommeil, confusion);
exceptionnellement: épisodes psychotiques.
Atteintes du système nerveux:
fréquemment: céphalées et étourdissements;
rarement: convulsions.
Atteintes visuelles:
fréquemment: troubles de l'accommodation, vision trouble;
rarement: opacités cornéennes (régressant à l'arrêt du traitement);
exceptionnellement: rétinopathie. A ce jour, des cas de rétinopathie pouvant conduire à des lésions irréversibles de la macula ont rarement été décrits chez des patients présentant une pathologie rhumatologique ou dermatologique et recevant un traitement au long cours et à doses élevées de chloroquine (plus de 4 mg/kg/jour).
Troubles gastro-intestinaux:
fréquemment: possibilité d'intolérance gastro-intestinale modérée (cédant généralement lors de la poursuite du traitement).
Atteintes auditives:
exceptionnellement: acouphènes, surdité.
Atteintes de la peau et des annexes:
fréquemment: réaction allergique (urticaire, œdème angioneurotique), éruption, prurit;
rarement: pigmentation ardoisée des ongles et des muqueuses; exacerbation d'un psoriasis (régressant à l'arrêt du traitement);
exceptionnellement: dermite exfoliatrice, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, photosensibilité.
Atteintes neuromusculaires:
rarement: neuromyopathie ou myopathie.
Liés au proguanil:

Troubles gastro-intestinaux:
fréquemment: possibilité d'intolérance gastro-intestinale modérée (cédant généralement lors de la poursuite du traitement), aphtes, stomatite.
Atteintes de la peau et des annexes:
fréquemment: réaction allergique (urticaire, œdème angioneurotique), éruption, prurit;
dépigmentation ou perte des cheveux;
exceptionnellement: dermite exfoliatrice, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson.

SURDOSAGE
Il n'existe pas de donnée concernant un surdosage simultané aux 2 principes actifs.
La toxicité liée au surdosage sera déterminée en fonction de la chloroquine.- Dose dangereuse de surdosage en chloroquine:

Adulte: à partir de 2 g de chloroquine base en une prise (plus de 20 comprimés en une prise).
Enfant: à partir de 25 mg/kg de chloroquine base en une prise, soit pour un poids de:
10 kg = à partir de 2 comprimés en 1 prise,
20 kg = à partir de 5 comprimés en 1 prise,
30 kg = à partir de 7 comprimés en 1 prise,
40 kg = à partir de 10 comprimés en 1 prise.

- Symptômes observés lors de surdosage en chloroquine:
Céphalées, étourdissements, troubles visuels, nausées, vomissements. Certains symptômes sont de valeur pronostique très péjorative: hypotension, collapsus cardiovasculaire, signes ECG (aplatissement de l'onde T, allongement de l'espace QT, élargissement du QRS), un arrêt respiratoire et cardiaque peut survenir brutalement et précocement.

- Symptômes observés lors de surdosage en proguanil:
Les effets suivants ont été signalés: hématurie, irritation réno-urinaire, gêne épigastrique, diarrhée et vomissements.
Il n'existe pas d'antidote spécifique du proguanil.

- Conduite à tenir:

Avant le transport en urgence en milieu spécialisé (service de réanimation), le schéma suivant doit être appliqué, en attendant l'arrivée de l'ambulance de réanimation:

un lavage gastrique peut être préconisé en urgence en protégeant les voies aériennes et avec assistance ventilatoire si nécessaire. Dans les cas les plus sévères, un risque d'arrêt cardiaque après inhalation du contenu gastrique n'est pas exclu. L'ingestion de charbon actif peut prévenir l'absorption intestinale de la chloroquine restante;
perfusion IV avec une solution de remplissage;
si la dose supposée ingérée est massive:
chez l'adulte: dose de chloroquine supérieure ou égale à 4 g,
chez l'enfant: supérieure à 25 mg/kg en 1 prise,
ou, dans les 2 cas, inférieure, mais associée à des signes de gravité (hypotension, signes ECG):
diazépam 0,5 mg/kg en IV lente (10 minutes),
adrénaline 0,2 mg en IV lente (à défaut d'adrénaline et si la fréquence cardiaque est inférieure à 80/min, atropine IV 0,5 à 1 mg).
En milieu spécialisé:

diazépam: 2 mg/kg sur 30 minutes en dose de charge, suivis par 1 à 2 mg/kg/jour pendant 2 à 4 jours;
adrénaline: 0,25 µg/kg/min initialement, en augmentant de 0,25 µg/kg/min jusqu'à restauration d'une pression artérielle systolique adéquate.
En outre, la chloroquine est excrétée très lentement et, par conséquent, la surveillance doit être prolongée plusieurs jours.
A noter: l'hémodialyse ne permet pas une élimination rapide de la chloroquine en cas d'intoxication (la clairance de la dialyse représente 15 % de la clairance totale).
Ni le proguanil, ni ses métabolites ne sont dialysables.

PHARMACODYNAMIE
Antipaludique (code ATC: P01BB51; P: parasitologie).
Le mode d'action de la chloroquine (amino-4-quinoléine) est incomplètement élucidé. La chloroquine se lierait à la ferriprotoporphyrine IX pour produire un complexe toxique pour le parasite. La capacité de la chloroquine à se concentrer dans les hématies parasitées rendrait compte de son efficacité particulière pour les stades érythrocytaires du développement du parasite.
Le proguanil est principalement actif par l'intermédiaire de son métabolite hépatique, le cycloguanil. Son mécanisme d'action est lié à son effet inhibiteur sur la dihydrofolate-réductase. Ceci a pour effet expérimental une activité schizonticide observée in vitro sur les différents stades du parasite (stades pré-érythrocytaire et intra-érythrocytaire).

PHARMACOCINÉTIQUE
Après administration d'une dose unique, la biodisponibilité de chacun des composants de l'association est comparable à celle de ses composants administrés en association libre aux mêmes doses.

Chloroquine:
Absorption: rapide, avec un pic initial entre 1 et 6 heures.
Distribution: la chloroquine est largement distribuée dans l'organisme, en particulier dans les hématies.
Demi-vie: demi-vie d'élimination prolongée de 10 à 60 jours. Il y a donc accumulation progressive de la substance active jusqu'à la concentration d'équilibre, qui n'est atteinte qu'en plusieurs semaines.
Liaison protéique: fixation (50 %) aux protéines plasmatiques.
Métabolisme: il existe un métabolite actif, la déséthylchloroquine, dont la concentration sanguine est égale à 30 % de celle de la chloroquine.
Élimination: elle est principalement urinaire puisque 50 à 60 % de la dose administrée sont excrétés dans l'urine, dont environ 70 % sous forme inchangée, 25 % sous forme de déséthylchloroquine et 5 % sous forme d'autres métabolites. Cette élimination urinaire est très lente.

Proguanil:
- Absorption: rapide, avec un pic à 3-4 heures. Le pic du métabolite actif (cycloguanil) est atteint un peu plus tard (5 heures).

- Demi-vie: pour le proguanil, elle est de 14 heures ± 2,6. Pour le cycloguanil, de l'ordre de 19 heures.
L'accumulation en prises répétées est donc limitée, l'équilibre s'établissant en 3 jours environ.

- Métabolisme: la transformation du proguanil en cycloguanil est liée à l'activité du cytochrome P450 2C19. Il existe une variabilité génétique avec des « métaboliseurs lents » (réduction de la transformation de proguanil en cycloguanil): ceux-ci ne dépassent pas 6 à 10 % de la population européenne, mais peuvent atteindre 35 % au Kenya et 20 % dans le Sud-Est asiatique.

- Élimination: l'élimination se fait à la fois dans les fèces et principalement dans les urines.
En cas d'omission d'une prise journalière, les taux sanguins chutent rapidement, mais la disparition totale du produit ne se fait qu'après 3 à 5 jours d'arrêt de traitement.

SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE
La toxicité chronique de la chloroquine est liée à son accumulation dans les tissus et, en particulier, ceux contenant de la mélanine. Une rétinopathie et une accumulation dans les tissus oculaires ont été observées respectivement chez le lapin et chez le chien.
Des doses élevées de chloroquine ont un faible effet tératogène chez le rat, mais sont sans effet chez le lapin.
In vitro, il a été mis en évidence un effet clastogène minime de la chloroquine. Ces résultats ne semblent pas être prédictifs d'un potentiel génotoxique.
Les doses de proguanil utilisées lors des essais de toxicité aiguë ou chronique sont bien tolérées. Il n'a pas été mis en évidence de potentiel tératogène ni mutagène.

CONDITIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Conserver dans le conditionnement d'origine.

LISTE II
AMM 341 279.5 (1996 rév 22.07.2002).

AstraZeneca
1, place Renault. 92844 Rueil-Malmaison cdx
Tél: 01 41 29 40 00. Fax: 01 41 29 40 01

Source: Vidal 2003