Paludrine

Proguanil

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé sécable à 100 mg (blanc):
Étui de 56, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION
p cp
Proguanil (DCI) chlorhydrate: 100 mg
Excipients: amidon de maïs, carbonate de calcium, gélatine, stéarate de magnésium.

INDICATIONS
Traitement prophylactique du paludisme le plus souvent en association à la chloroquine, notamment en zone de chimiorésistance:

pays du groupe II, pays du groupe III, en cas de contre-indication ou de mauvaise tolérance aux autres antipaludiques recommandés (méfloquine, doxycycline).
Le classement des pays tropicaux au sein de ces groupes est mis à jour régulièrement.
Se renseigner auprès des services de conseils aux voyageurs.

POSOLOGIE et MODE D'ADMINISTRATION
Voie orale.
Le traitement doit être débuté la veille du départ et poursuivi chaque jour pendant toute la durée du risque d'impaludation et pendant les 4 semaines suivantes. - Adulte (incluant le sujet âgé) et enfant de plus de 12 ans: 2 comprimés (200 mg) par jour.

- Enfant entre 1 et 12 ans:
La posologie habituelle est de 3 mg/kg par jour, en arrondissant au demi-comprimé supérieur.
Poids corporel:

entre 9 et 16,5 kg (1 à 4 ans): 1/2 cp/jour, soit 50 mg/jour,
entre 17 et 33 kg (5 à 8 ans): 1 cp/jour, soit 100 mg/jour,
entre 33,5 et 45 kg (9 à 12 ans): 1 1/2 cp/jour, soit 150 mg/jour.

- Insuffisant rénal:
Chez les patients insuffisants rénaux (dialysés ou non), la posologie doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine.

Clairance de la créatinine (ml/min/1,73 m 2)	Posologie
> 60	200 mg/jour
60 à 20	100 mg/jour
19 à 10	50 mg tous les 2 jours
< 10	50 mg/semaine

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
Mises en garde:

Il existe une possibilité de résistance au proguanil des Plasmodium.

La chimioprophylaxie ne dispense pas de mesures de précaution contre les piqûres de moustiques:

après le coucher du soleil, port de vêtements amples couvrant la plus grande surface corporelle possible, serrés au col, poignets et chevilles, et application de produits répulsifs sur les surfaces exposées;
utilisation d'une moustiquaire et d'insecticide.
Précautions d'emploi:

Le proguanil doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (quelques rares cas de troubles hématologiques à type d'anémie mégaloblastique et de thrombopénie ont été observés).

Une adaptation posologique doit être envisagée (cf Posologie/Mode d'administration).
Chez les patients dont la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml/min, dialysés ou non, la plus grande prudence s'impose et la balance bénéfice/risque doit être soigneusement évaluée.
L'intérêt d'une prophylaxie du paludisme chez les sujets partiellement immunisés vivant en permanence en zone d'endémie est discutable. Elle peut, cependant, être utile chez les sujets à risque (femme enceinte primigeste par exemple).
Dans les zones où une résistance des plasmodium aux antipaludiques est connue ou soupçonnée, il est important de demander conseil auprès d'un service médical spécialisé quant au traitement prophylactique approprié.

GROSSESSE et ALLAITEMENT
Grossesse:

La grossesse augmente les risques liés au paludisme. Le proguanil a été largement utilisé pendant plus de 40 ans et aucune relation causale entre son utilisation et un effet indésirable chez la mère ou le fœtus n'a jamais été établie.
En conséquence, le proguanil peut être pris au cours de la grossesse.

Allaitement:

Bien que le proguanil soit retrouvé dans le lait maternel, sa quantité est insuffisante pour assurer une protection du nourrisson. Une chimioprophylaxie spécifique est donc nécessaire chez l'enfant nourri au sein.

EFFETS INDÉSIRABLES
A la posologie recommandée, l'effet indésirable le plus souvent rencontré est une intolérance gastrique modérée. Elle cède en règle générale lors de la poursuite du traitement. Rarement, des réactions cutanées ou des pertes de cheveux et, exceptionnellement, des aphtes ou une stomatite ont été signalés.

SURDOSAGE
En cas de surdosage, les effets suivants ont été rapportés: hématurie, irritation réno-urinaire, gêne épigastrique et vomissements.
Il n'existe pas d'antidote spécifique: le traitement sera symptomatique.
Ni le proguanil, ni ses métabolites ne sont dialysables.

PHARMACODYNAMIE
Antipaludique (Code ATC: P01BB01).
Le proguanil est inactif par lui-même et agit par l'intermédiaire de son métabolite hépatique, le cycloguanil. Son mécanisme d'action est lié à son effet inhibiteur sur la dihydrofolate réductase. Ceci a pour effet expérimental d'empêcher l'accomplissement du cycle schizogonique des plasmodies agissant à la fois sur les schizontes exoérythrocytaires primaires et sur les schizontes érythrocytaires.
Paludrine est efficace sur les formes tissulaires hépatiques de Plasmodium falciparum, indépendamment de la sensibilité ou de la résistance de la souche au niveau érythrocytaire; son utilisation est donc recommandée dans les zones de résistance de Plasmodium falciparum à d'autres médicaments antipaludiques.

PHARMACOCINÉTIQUE
- Absorption: Rapide avec un pic à 3 à 4 heures. Le pic du métabolite actif (cycloguanil) est atteint un peu plus tard (5 heures).

- Demi-vie: Pour le proguanil, elle est de 14 heures ± 2,6. Pour le cycloguanil, de l'ordre de 19 heures. L'accumulation en prises répétées est donc limitée, l'équilibre s'établissant en 3 jours environ.

- Métabolisme: La transformation du proguanil en cycloguanil est liée à l'activité du cytochrome P450 2C (responsable également du métabolisme de la méphénytoïne). Il existe une variabilité génétique avec des « métaboliseurs lents » (réduction de la transformation de proguanil en cycloguanil): ceux-ci ne dépassent pas 6 à 10 % de la population européenne, mais peuvent atteindre 35 % au Kenya et 20 % dans le Sud-Est asiatique.

- Élimination:
L'élimination se fait à la fois dans les fèces et principalement dans les urines.
En cas d'omission d'une prise journalière, les taux sanguins chutent rapidement mais la disparition totale du produit ne se fait qu'après 3 à 5 jours d'arrêt de traitement.
Les données de pharmacocinétique pour une posologie de 3 mg/kg chez l'enfant de moins de 15 kg sont incomplètes.

CONDITIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
Conserver à température ambiante et à l'abri de l'humidité.

LISTE II
AMM 332 098.1 (1989 rév 17.06.2002).
Mis sur le marché en 1990.
AstraZeneca
1, place Renault. 92844 Rueil-Malmaison cdx
Tél: 01 41 29 40 00. Fax: 01 41 29 40 01

Source: Vidal 2003