FORMES et PRÉSENTATIONS

COMPOSITION
p cp
Atovaquone (DCI): 250 mg
Proguanil (DCI) chlorhydrate: 100 mg
Excipients: poloxamère 188, cellulose microcristalline, hydroxypropylcellulose faiblement substituée, povidone K 30, carboxyméthylamidon sodique, stéarate de magnésium. 

Pelliculage: Opadry OY-S-24972 (hypromellose, dioxyde de titane, macrogol 400, oxyde de fer rouge), macrogol 400, macrogol 8000.

POSOLOGIE et MODE D'ADMINISTRATION
Posologie:

Traitement curatif de l'accès palustre à Plasmodium falciparum:

Adulte et enfant de 12 ans et plus: 4 comprimés en une prise unique par jour pendant 3 jours consécutifs, à 24 heures d'intervalle.
Sujet de moins de 12 ans: la posologie et les modalités d'emploi adaptées pour le traitement curatif de l'accès palustre à Plasmodium falciparum n'ont pas été établies.

Traitement prophylactique du paludisme à Plasmodium falciparum:

Adulte et enfant de 40 kg et plus: 1 comprimé par jour à heure fixe.
Le traitement sera débuté la veille ou le jour du départ en zone d'endémie. Il sera poursuivi pendant la durée du risque d'impaludation et 7 jours après avoir quitté la zone d'endémie.
La durée d'administration de Malarone dans cette indication devra être limitée à 3 mois.
Sujet de moins de 40 kg: la posologie et les modalités d'emploi adaptées pour le traitement prophylactique du paludisme à Plasmodium falciparum n'ont pas été établies.

- Sujet âgé: il n'y a pas lieu de prévoir de précaution particulière ou d'ajustement de la posologie chez les sujets âgés.

- Insuffisance hépatique: il n'y a pas lieu de prévoir d'adaptation de la posologie chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique. L'absence d'étude chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère ne permet, néanmoins, pas de déterminer l'efficacité et la tolérance chez ce type de patients.

- Insuffisance rénale:
Il n'y a pas lieu de prévoir une adaptation posologique chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère à modérée.
En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), le traitement prophylactique par Malarone est contre-indiqué. Pour traiter un accès palustre dans cette situation, il conviendra, dans la mesure du possible, d'avoir recours à un traitement curatif alternatif.
Mode d'administration:

INTERACTIONS
Interactions médicamenteuses:

Associations déconseillées:

Rifampicine, rifabutine: diminution respectivement d'environ 50 % et 34 % des taux plasmatiques d'atovaquone.
Associations nécessitant des précautions d'emploi:

Métoclopramide, tétracycline: diminution significative des taux plasmatiques d'atovaquone. Si ces traitements sont associés, l'état clinique du patient et la parasitémie devront être étroitement surveillés.
Associations à prendre en compte:

GROSSESSE et ALLAITEMENT
Grossesse:

Les études de reproduction réalisées chez l'animal (rat et lapin) n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène pour des doses d'atovaquone et de chlorhydrate de proguanil allant jusqu'à respectivement 50 et 20 mg/kg/jour chez le rat, ou jusqu'à 100 et 40 mg/kg/jour chez le lapin. Chez la lapine recevant de l'atovaquone seule à des doses = 1200 mg/kg/jour, une augmentation de l'incidence des résorptions embryonnaires et une diminution de la taille et du poids des fœtus ont été observées. Ces effets semblent dus à une toxicité secondaire de l'atovaquone chez les lapines gravides.
En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.
En clinique, aucun effet malformatif ou fœtotoxique n'est apparu à ce jour avec chacun des principes actifs pris isolément. Toutefois, le suivi de grossesses exposées à cette association est insuffisant pour exclure tout risque.
En conséquence, l'utilisation de Malarone pourra être envisagée chez la femme enceinte si nécessaire.

Allaitement:

EFFETS INDÉSIRABLES
Ont été fréquemment rapportés: troubles digestifs à type de vomissements, de nausées, de diarrhées, de douleurs abdominales.
Ont également été rapportés: céphalées, anorexie et toux.
Des anomalies réversibles du bilan hépatique ont été observées au cours des essais cliniques.

Les effets indésirables de chacun des principes actifs peuvent être observés:

SURDOSAGE
A ce jour, aucun cas de surdosage n'a été rapporté avec Malarone. En cas de surdosage, un traitement symptomatique approprié sera entrepris.

PHARMACOCINÉTIQUE
Aucune interaction pharmacocinétique n'a été observée entre l'atovaquone et le proguanil à la dose recommandée.

- Absorption:
L'atovaquone est une molécule très lipophile. Elle est faiblement soluble dans l'eau.
Sa biodisponibilité est faible. Lorsqu'elle est mesurée après absorption de nourriture, elle est de l'ordre de 21 % (IC 90 %: 17 %-27 %). Elle est améliorée par la prise associée d'un repas riche en graisse. L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques (AUC) mesurées dans ces conditions est en moyenne de 2 à 3 fois plus importante et la Cmax est 5 fois plus élevée que chez le sujet à jeun.
La biodisponibilité du chlorhydrate de proguanil n'est pas influencée par la prise alimentaire. La concentration maximale (Cmax) est obtenue en 3 à 4 heures.

- Distribution:
L'atovaquone est fortement liée aux protéines plasmatiques (> 99 %). In vitro, elle ne déplace pas d'autres molécules fortement liées (quinine, phénytoïne) de leurs sites de liaison. La probabilité de survenue d'une interaction médicamenteuse in vivo liée à ce mécanisme est donc faible.
Le volume de distribution (Vd) de l'atovaquone est d'environ 0,62 l/kg ± 0,19.
La fixation protéique du proguanil est de 75 %. Son volume de distribution (Vd/F) est de l'ordre de 25 l/kg et sa concentration intra-érythrocytaire est environ 5 fois supérieure à sa concentration plasmatique. Par contre, les concentrations de cycloguanil dans le sang et le plasma sont équivalentes.
Il n'y a pas de modification de la fixation protéique de l'atovaquone et du proguanil après administration simultanée des 2 principes actifs.

- Métabolisme:
Aucun métabolisme de l'atovaquone n'a été mis en évidence.
Le chlorhydrate de proguanil est partiellement métabolisé au niveau hépatique par les CYP453A et 2C19 en cycloguanil et 4-chlorophénylbiguanide. Il existe une variabilité interindividuelle du métabolisme du proguanil lié au phénotype du cytochrome CYP2C19.

- Élimination:
L'atovaquone est essentiellement éliminée par voie hépatique et biliaire. L'élimination urinaire est négligeable. La demi-vie d'élimination de l'atovaquone est d'environ 2 à 3 jours chez l'adulte. La clairance (Cl/F) de l'atovaquone est d'environ 28,9 ml/h/kg.
Le chlorhydrate de proguanil est partiellement métabolisé: moins de 40 % sont éliminés sous forme inchangée dans les urines. Les métabolites du proguanil, le cycloguanil et le 4-chlorophénylbiguanide, sont également éliminés dans les urines. Les demi-vies d'élimination du proguanil et du cycloguanil sont d'environ 12 à 15 heures, chez l'adulte.
La clairance (Cl/F) du proguanil est d'environ 1 000 ml/h/kg.

- Sujet âgé: il n'a pas été mis en évidence de différence cliniquement significative de l'absorption chez les sujets âgés. La biodisponibilité du cycloguanil est plus élevée chez le sujet âgé que chez le sujet jeune alors que la demi-vie d'élimination n'est pas modifiée, mais ces variations n'entraînent pas de retentissement cliniquement significatif conduisant à une adaptation de la posologie.

- Insuffisant rénal: la concentration maximale et l'aire sous la courbe des concentrations d'atovaquone mesurées chez les sujets atteints d'insuffisance rénale sévère sont diminuées. Chez ces sujets, les demi-vies d'élimination du proguanil et du cycloguanil étaient augmentées. Ces résultats suggèrent un risque d'accumulation lors de l'administration réitérée chez des sujets dont la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min.

SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE
- Toxicité après administrations réitérées: les résultats des études de toxicité après administrations réitérées de doses d'atovaquone (=100 mg/kg/jour) et de chlorhydrate de proguanil (=40 mg/kg/jour) pris séparément ou en association ont montré une toxicité réversible attribuable uniquement au proguanil. Aucune toxicité additionnelle attribuable à l'atovaquone seule ou à l'association des deux produits n'a été observée. La dose sans effet toxique pour l'association atovaquone-chlorhydrate de proguanil est respectivement de 50 et 20 mg/kg/jour chez le chien après 30 jours de traitement.

- Potentiel mutagène:
Ni l'atovaquone, ni le proguanil utilisés seuls n'ont montré d'activité mutagène sur une large série de tests.
Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec l'association atovaquone-proguanil.