FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé quadrisécable à 250 mg (blanc):
Boîte de 8, sous plaquettes thermoformées.

INDICATIONS
Prophylaxie du paludisme en zone d'incidence élevée de paludisme chimiorésistant (pays du groupe 3).
Traitement des accès simples de paludisme contracté en particulier en zone de résistance aux amino-4-quinoléines (chloroquine).
Remarque: en cas de vomissements itératifs, d'accès compliqués, graves ou pernicieux, un traitement antipaludique par voie parentérale est nécessaire.
Il est nécessaire, lors de la prescription d'antipaludiques, de prendre en compte les recommandations des autorités sanitaires nationales et internationales concernant l'évolution des chimiorésistances.

POSOLOGIE et MODE D'ADMINISTRATION
Posologie:

- Chimioprophylaxie du paludisme:

Adulte et enfant de plus de 45 kg: la dose de méfloquine base, recommandée en prophylaxie, est de 250 mg en une prise par semaine.
Adulte et enfant entre 15 et 45 kg (soit, pour l'enfant, un âge compris entre environ 3 et 15 ans): la dose de méfloquine base, recommandée en prophylaxie, est de 5 mg/kg en une prise par semaine.
Soit, à titre indicatif, en fonction du poids:

Chez l'adulte et l'enfant de plus de 45 kg:
1 comprimé à 250 mg une fois par semaine.
Chez l'adulte et l'enfant entre 45 et 15 kg (soit, pour l'enfant, un âge compris entre environ 3 et 15 ans):
de 31 à 45 kg: 3/4 de comprimé à 250 mg en une prise par semaine;
de 20 à 30 kg: 1/2 comprimé à 250 mg en une prise par semaine;
de 15 à 19 kg: 1/4 de comprimé à 250 mg une fois par semaine.
En l'absence de données cliniques, il convient d'éviter l'utilisation de la méfloquine en prophylaxie chez l'enfant de moins de 15 kg.
Afin de s'assurer que la prise de méfloquine est bien tolérée avant le départ en zone d'endémie palustre, il est recommandé de prévoir la première prise 10 jours avant le départ et la deuxième prise 3 jours avant le départ. Les prises suivantes se feront toutes les semaines à jour fixe.
Afin de réduire le risque d'accès palustre par reviviscence des formes intrahépatiques et du fait de la longue demi-vie de la méfloquine, la dernière prise aura lieu au moins 3 semaines après le retour de la zone d'endémie.

- Traitement curatif:
La dose totale de méfloquine recommandée pour traiter un accès palustre est de 25 mg/kg et doit être administrée en moins de 24 heures.
Afin de réduire le risque de survenue d'effets indésirables et leur intensité, la dose totale sera répartie en 2 à 3 prises pouvant être espacées par un intervalle de 6 à 12 heures.

A titre indicatif, le schéma posologique suivant peut être proposé en fonction du patient:

au-dessus de 60 kg1: 6 comprimés à 250 mg, soit: 3 comprimés à 250 mg, puis 2 comprimés à 250 mg 6 à 8 heures plus tard, puis 1 comprimé à 250 mg 6 à 8 heures plus tard;
de 46 à 60 kg: 5 comprimés à 250 mg, soit: 3 comprimés à 250 mg, puis 2 comprimés à 250 mg 6 à 8 heures plus tard;
de 31 à 45 kg: 3 à 4 comprimés à 250 mg, soit: 2 à 3 comprimés à 250 mg, puis 1 comprimé à 250 mg 6 à 8 heures plus tard;
de 21 à 30 kg: 2 à 3 comprimés à 250 mg répartis en 2 prises à 12 heures d'intervalle;
de 52 à 20 kg: 1/4 de comprimé à 250 mg/2,5 kg ou 1 comprimé à 250 mg/10 kg en répartissant la dose en 2 prises à 12 heures d'intervalle.
1 aucune donnée n'est disponible pour l'administration de doses supérieures à 6 comprimés à 250 mg chez des patients de poids très important.
2 en l'absence de donnée chez les nourrissons de moins de 3 mois ou pesant moins de 5 kg, il conviendra d'éviter l'utilisation de la méfloquine en traitement curatif dans cette tranche d'âge.
Si, malgré une posologie correcte, le traitement par la méfloquine n'entraîne pas d'amélioration dans les 48 à 72 heures et si la persistance de la parasitémie est confirmée, il faut suspecter une résistance du plasmodium à la méfloquine et envisager un autre traitement antipaludique.
De même, lorsqu'un accès de paludisme se déclare alors qu'une prophylaxie par la méfloquine a été correctement suivie, une résistance du plasmodium à la méfloquine doit également être suspectée; il conviendra alors de choisir un autre antipaludique que la méfloquine pour traiter l'accès palustre.
Du fait de la mise en évidence d'une résistance croisée de Plasmodium falciparum entre méfloquine et halofantrine, l'utilisation de l'halofantrine pour traiter un accès palustre à Plasmodium falciparum suspect de résistance à la méfloquine doit être évitée.

Mode d'administration:

La méfloquine a un goût amer et légèrement piquant.
Les comprimés doivent être avalés sans être croqués avec un verre de liquide et de préférence au cours d'un repas.
Chez l'enfant de moins de 6 ans ainsi que chez les personnes ayant des troubles de la déglutition, les comprimés peuvent être écrasés et dissous dans de l'eau.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
Mises en garde:

La méfloquine peut diminuer le seuil de convulsion. Par conséquent, l'administration de méfloquine en prophylaxie est contre-indiquée chez les sujets présentant des antécédents de convulsions. L'administration de méfloquine en traitement curatif peut néanmoins être envisagée chez ces sujets en cas de nécessité absolue.
La survenue de troubles neuropsychiatriques tels que anxiété aiguë, syndrome dépressif, agitation ou confusion mentale au cours de l'administration prophylactique de méfloquine doit être considérée comme un prodrome d'effets neurologiques plus graves et impose l'arrêt du traitement.
L'attention est attirée sur le risque de survenue de vertiges, de pertes de l'équilibre ou d'autres troubles neurologiques (cf Effets indésirables) induit par la méfloquine et pouvant survenir lors de la réalisation d'activités ou de certains sports (exemple: alpinisme, plongée...) nécessitant une attention soutenue, une coordination fine des mouvements.
Une augmentation du risque d'apparition de syndrome neuropsychiatrique survenant après guérison d'un accès palustre sévère a été mis en évidence en Asie du Sud-Est, chez des sujets chez qui le traitement antipaludique administré par voie parentérale a été relayé par l'administration per os de méfloquine. Il a été décrit des cas de convulsions, de confusion mentale, de psychose, de tremblements fins des extrémités. L'évolution a été favorable et sans séquelles après 1 à 10 jours. En conséquence, et dans la mesure du possible, il est préférable d'éviter l'utilisation de la méfloquine comme traitement de relais per os au décours d'un accès palustre sévère.
Des troubles du rythme graves ont été décrits lors de l'administration d'halofantrine chez des sujets ayant reçu un traitement par méfloquine (en prophylaxie ou lors d'un traitement curatif) sans que soit apportée la démonstration de l'effet potentialisateur de la méfloquine sur le risque d'allongement de l'espace QTc induit par l'halofantrine. Aucune donnée n'est disponible en cas d'administration de méfloquine après l'halofantrine.
En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être administré en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.
Précautions d'emploi:

Lorsque Plasmodium vivax est seul responsable d'un accès palustre, un traitement par la méfloquine n'est justifié que pour les zones où existent des souches de Plasmodium vivax résistantes à la chloroquine (Papouasie-Nouvelle-Guinée, Irian Jaya en Indonésie, Myanmar et Vanuatu).
En l'absence de données cliniques, la méfloquine sera administrée avec prudence chez l'insuffisant rénal.
La méfloquine et ses principaux métabolites ne sont pas éliminés de façon importante lors d'une hémodialyse.
En l'absence de données permettant d'éliminer un risque de diminution de l'efficacité protectrice d'un vaccin vivant lors de l'administration concomitante de méfloquine, il est préférable de pratiquer les vaccinations par germes vivants (tel que, par exemple, le vaccin oral antityphique) au moins 3 jours avant la première administration de méfloquine.

INTERACTIONS
Interactions médicamenteuses:

Associations contre-indiquées:

Valproate de sodium: risque de survenue de crises convulsives par augmentation du métabolisme du valproate de sodium et effet convulsivant de la méfloquine.
Associations déconseillées:

Quinine (IV): risque majoré d'apparition de crises convulsives en raison de l'addition des effets convulsivants.
Un délai minimal de 12 heures doit être respecté entre la fin de l'administration IV de quinine et le début de l'administration de méfloquine
Associations à prendre en compte:

Bêtabloquants: risque de bradycardie excessive par addition des effets bradycardisants.

GROSSESSE et ALLAITEMENT
Grossesse:

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un possible effet tératogène dans une seule espèce et à forte dose.

- En clinique:
L'analyse d'un nombre élevé de grossesses exposées n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique particulier de la méfloquine administrée pour la prophylaxie.
Les données en traitement curatif sont moins nombreuses. Des études complémentaires sont nécessaires pour confirmer l'absence de risque.

- En conséquence:
D'une manière générale, un voyage dans une zone d'endémie palustre doit être fortement découragé chez une femme enceinte ou souhaitant l'être.
L'utilisation de la méfloquine pour la prophylaxie ne doit être envisagée qu'en l'absence d'alternative d'efficacité équivalente.
L'utilisation de la méfloquine à titre curatif est réservée chez la femme enceinte au traitement des accès simples de paludisme en cas de contre-indication à la quinine ou en cas de résistance du plasmodium à la quinine.

Allaitement:

La méfloquine passe dans le lait maternel. En conséquence, par mesure de précaution, il convient d'éviter de l'administrer chez la femme qui allaite.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES
L'attention doit être attirée sur les risques de vertiges, de troubles de l'équilibre et neuropsychiatriques pouvant survenir lors de la conduite de véhicules, de l'utilisation de machines et chez les pilotes d'avion.
Ces troubles peuvent apparaître jusqu'à 3 semaines après administration de méfloquine.

EFFETS INDÉSIRABLES
Les effets indésirables le plus couramment rapportés sont: nausées, vomissements et vertiges.
Ces effets, couramment rencontrés notamment en début d'une prophylaxie par la méfloquine, sont généralement modérés et ont tendance à diminuer lors de la poursuite du traitement.
Ont également été fréquemment décrits: ataxie, céphalées, troubles du sommeil (insomnie, cauchemars), selles molles ou diarrhées et douleurs abdominales.

Les effets indésirables moins fréquemment rapportés sont:

Troubles neurologiques (d'origine centrale et périphérique): neuropathies sensitivomotrices (y compris paresthésies), convulsions, troubles visuels, acouphènes, baisse de l'acuité auditive, anxiété, agitation, agressivité, attaques de panique, humeur dépressive, troubles de la mémoire, confusion, hallucinations et réactions psychotiques ou paranoïdes, idées suicidaires. Des cas d'encéphalopathies ont été rarement rapportés.
Troubles cardiovasculaires: hypotension, hypertension, tachycardie, bradycardie, palpitations, extra-systoles. Des cas de blocs auriculoventriculaires ont été exceptionnellement rapportés.
Troubles cutanés: rash, exanthème, érythème, urticaire, prurit, alopécie. De rares cas d'érythème polymorphe ou de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés.
Troubles de l'appareil locomoteur: faiblesse musculaire, myalgies, arthralgies.
Signes généraux: asthénie, malaise, anorexie.
Anomalies biologiques: élévation transitoire des transaminases, leucopénie ou leucocytose, thrombopénie ont été décrits.
En raison de la longue demi-vie de la méfloquine, les effets indésirables de Lariam peuvent survenir ou persister plusieurs semaines après la dernière prise.
Les études in vitro et in vivo n'ont pas mis en évidence d'hémolyse en cas de déficit en G6PD.

SURDOSAGE
En cas de surdosage en méfloquine, les symptômes mentionnés dans la rubrique Effets indésirables peuvent être plus prononcés. On aura alors recours à un lavage gastrique et à une surveillance étroite de la fonction cardiaque (électrocardiogramme), de la fonction hépatique et de l'état neuropsychiatrique pendant au moins 24 heures.

PHARMACODYNAMIE
Antiparasitaire, antipaludique de synthèse: 4-quinoléine-méthanol (P: parasitologie).
La méfloquine exerce une action schizonticide sur les formes intra-érythrocytaires de Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, Plasmodium ovale.
Des souches de Plasmodium falciparum résistantes à la méfloquine ont été observées dans certaines régions du sud-est asiatique (zones thaïlandaises frontalières avec le Cambodge et le Myanmar et Afrique de l'Ouest). Une résistance croisée à l'halofantrine a été mise en évidence sur des souches de Plasmodium falciparum résistantes à la méfloquine.
Aucune action de la méfloquine n'a été démontrée sur les formes hypnozoïtes intrahépatiques d'aucune espèce de plasmodium.

PHARMACOCINÉTIQUE
- Absorption digestive: la méfloquine se caractérise par une absorption orale importante supérieure à 85 %. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 6 à 24 heures (17 heures en moyenne) après l'ingestion d'une dose unique de méfloquine. Les concentrations plasmatiques exprimées en µg/l sont similaires à la dose ingérée en mg (ainsi, après ingestion d'une dose de 1 000 mg, on observera une concentration de 1 000 µg/l). En prophylaxie, à la dose hebdomadaire de 250 mg/semaine, des concentrations plasmatiques maximales de 1 000 à 2 000 µg/l ont pu être retrouvées à l'état d'équilibre (après 7 à 10 semaines).

- Distribution:
La méfloquine se concentre dans les hématies à des concentrations au moins égales à 2 fois la valeur des taux plasmatiques. La méfloquine se fixe à environ 98 % aux protéines plasmatiques. Chez les volontaires sains, le volume de distribution est élevé (20 l/kg en moyenne), indiquant une large distribution tissulaire.
La méfloquine traverse le placenta. Son excrétion dans le lait apparaît comme étant minime.

- Métabolisme: deux métabolites ont été identifiés dans l'espèce humaine. Le principal métabolite, retrouvé dans le plasma et les urines, est inactif sur Plasmodium falciparum. Il s'agit de l'acide 2,8-bis-trifluorométhyl-4-quinoline carboxylique. Dans une étude chez des volontaires sains, ce métabolite est apparu dans le plasma 2 à 4 heures après une prise orale unique. Ses concentrations plasmatiques maximales, supérieures de 50 % à celles de la méfloquine, ont été atteintes au bout de 2 semaines. Par la suite, les concentrations plasmatiques du principal métabolite et de la méfloquine ont décru à une vitesse comparable. L'aire sous la courbe de la concentration plasmatique (AUC) était 3 à 5 fois plus importante pour ce principal métabolite que pour la substance mère. L'autre métabolite, un alcool, n'était présent qu'en infime quantité.

- Élimination:
La clairance d'élimination, essentiellement hépatique, est faible: en moyenne de 30 ml/min. La demi-vie moyenne d'élimination varie de 2 à 4 semaines (3 semaines en moyenne). Les études animales, conduites chez le rat, suggèrent que l'élimination est essentiellement biliaire et fécale.
Chez des volontaires sains, l'élimination urinaire de la méfloquine inchangée et celle de son principal métabolite ont été respectivement d'environ 9 % et 4 % de la dose administrée. Les concentrations d'autres métabolites sont trop faibles pour pouvoir être dosées dans les urines.
Les études in vitro et in vivo n'ont pas mis en évidence d'hémolyse en cas de déficit en G6PD.

CONDITIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION
A conserver à l'abri de l'humidité et à une température ne dépassant pas 25 °C.

LISTE I
AMM 339 616.8 (1985 rév 28.12.2001).
ROCHE
52, bd du Parc. 92521 Neuilly-sur-Seine cdx
Unité d'Info médic et pharmaceutique:
Tél: 01 46 40 51 91
Pharmacovigilance: Tél: 01 46 40 53 08