Sulfaméthoxazole, triméthoprime

FORMES et PRÉSENTATIONS
Eusaprim Fort:
Comprimé (code 02C, blanc, avec barre de fractionnement):
Étui de 10.

COMPOSITION
Eusaprim Fort:

p cp
Sulfaméthoxazole (DCI): 800 mg
Triméthoprime (DCI): 160 mg

Eusaprim Adulte:

INDICATIONS
Elles procèdent de l'activité antibactérienne et antiparasitaire du produit, des caractéristiques pharmacocinétiques du sulfaméthoxazole et du triméthoprime, du risque d'effets indésirables (hématologiques et cutanés en particulier) et doivent tenir compte, dans un pays donné, de l'évolution de la sensibilité des germes vis-à-vis du produit et des autres antibiotiques disponibles. Selon les indications et les germes en cause, il convient d'utiliser en première intention l'antibiotique présentant le meilleur rapport bénéfice/risque.
Elles sont limitées aux infections de l'adulte dues aux germes sensibles (cf Pharmacodynamie).
Tout particulièrement:

Traitement curatif:
des infections à Pneumocystis carinii;
des infections urogénitales de l'homme, notamment les prostatites.
Prévention des infections à Pneumocystis carinii, chez l'immunodéprimé, et notamment:
chez les patients infectés par le VIH et à risque de pneumocystose. Dans ces cas, l'incidence de la toxoplasmose cérébrale semble également diminuée au cours d'études menées chez les patients qui reçoivent l'association triméthoprime-sulfaméthoxazole et la tolèrent pendant de longues périodes;
en cas de greffe de moelle osseuse ou de transplantation d'organe.
D'autre part:
En tenant compte du rapport bénéfice/risque par rapport à d'autres produits, de l'épidémiologie et des résistances bactériennes observées dans ces pathologies:

Traitement:

POSOLOGIE et MODE D'ADMINISTRATION
Posologie:

- Sujet adulte normorénal:
La posologie habituelle est de 1 comprimé Eusaprim Fort ou 2 comprimés Eusaprim Adulte toutes les 12 heures. Elle peut atteindre 3 comprimés Eusaprim Fort ou 6 comprimés Eusaprim Adulte (en 2 ou 3 prises) par jour en cas d'infections sévères.
Cas particuliers:

Traitement monodose de la cystite aiguë non compliquée de la femme de moins de 65 ans: 3 comprimés Eusaprim Fort ou 6 comprimés Eusaprim Adulte en prise unique.
Traitement des infections à Pneumocystis carinii: 80 à 100 mg/kg/j de sulfaméthoxazole et 16 à 20 mg/kg/j de triméthoprime en 3 à 4 prises.
Prévention des infections à Pneumocystis carinii: d'une façon générale, notamment chez les patients infectés par le VIH, 1 comprimé Eusaprim Fort ou 2 comprimés Eusaprim Adulte 3 fois par semaine à 1 comprimé Eusaprim Fort ou 2 comprimés Eusaprim Adulte par jour.
Chez les greffés de moelle osseuse: 1 comprimé Eusaprim Fort ou 2 comprimés Eusaprim Adulte 2 fois par jour, 2 jours consécutifs par semaine pendant au moins 6 mois après la greffe.
Chez les receveurs de greffe d'organe: 1 comprimé Eusaprim Fort ou 2 comprimés Eusaprim Adulte par jour à 1 comprimé Eusaprim fort ou 2 comprimés Eusaprim Adulte 3 fois par semaine.

- Sujet adulte insuffisant rénal:

Clairance de la créatinine > 30 ml/min: posologie normale.
15 ml/min < clairance de la créatinine < 30 ml/min: demi-dose (même posologie unitaire, mais en une seule prise par jour).
Clairance de la créatinine < 15 ml/min: n'utiliser le produit qu'en cas d'hémodialyse. La posologie usuelle est alors réduite de moitié, administrée après dialyse; une vérification régulière des concentrations plasmatiques est recommandée.
Mode d'administration:

CONTRE-INDICATIONS
Absolues:

Prématurés et nouveau-nés à terme en raison de l'immaturité de leurs systèmes enzymatiques.
Antécédents d'hypersensibilité à l'un des composants (en particulier hypersensibilité aux sulfamides).
Déficit en G6PD, y compris chez l'enfant allaité: risque de déclenchement d'hémolyse.
Atteinte sévère du parenchyme hépatique.
Méthotrexate: cf Interactions.
Pendant l'allaitement si le nouveau-né a moins d'un mois: cf Grossesse/Allaitement.
Relatives:

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
Mises en garde:

La gravité éventuelle des accidents doit faire pondérer le bénéfice thérapeutique attendu par le risque encouru.
Les manifestations cutanées ou hématologiques imposent l'arrêt immédiat et définitif du traitement.
Les accidents hématologiques sont plus fréquents:
chez le sujet âgé;
chez les sujets ayant une carence préexistante en folates (sujet âgé, grossesse, alcoolisme, insuffisance hépatique chronique, dénutrition, malabsorption chronique).
Ces modifications hématologiques sont réversibles après traitement par acide folinique.
Chez ces patients, il est recommandé de ne pas dépasser 10 jours de traitement par l'association triméthoprime-sulfaméthoxazole.
Un contrôle hématologique périodique est nécessaire en cas de:
traitement prolongé ou itératif;
sujet de plus de 65 ans;
sujets carencés en folates.
L'utilisation de l'association triméthoprime-sulfaméthoxazole n'est pas recommandée en cas d'anémie macrocytaire.
Des cas de pancytopénie ont été rapportés chez des patients ayant pris de façon concomitante l'association triméthoprime-sulfaméthoxazole et méthotrexate (cf Interactions).
Précautions d'emploi:

INTERACTIONS
Interactions médicamenteuses:

Associations contre-indiquées:

Méthotrexate: augmentation des effets de la toxicité hématologique du méthotrexate par déplacement de sa liaison aux protéines plasmatiques et diminution de son excrétion rénale, ainsi que par l'inhibition additive de la dihydrofolate-réductase.
Associations déconseillées:

Phénytoïne: augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne jusqu'à des valeurs toxiques (inhibition de son métabolisme). Utiliser de préférence une autre classe d'anti-infectieux, sinon surveillance clinique étroite, dosage des concentrations de la phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par les sulfamides anti-infectieux et après son arrêt.
Hyperkaliémiants-triméthoprime: certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie: les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les inhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.
La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs de risque associés. Ce risque est majoré en cas d'association des médicaments sus-cités.
En conséquence, leur coprescription est déconseillée.
Associations nécessitant des précautions d'emploi:

Zidovudine: augmentation de la toxicité hématologique par inhibition additive de la dihydrofolate-réductase. Contrôle plus fréquent de l'hémogramme.
Chlorpropamide, tolbutamide: hypoglycémie sévère. Mécanisme invoqué: déplacement des liaisons aux protéines plasmatiques. Prévenir le malade et renforcer l'autosurveillance sanguine. Adapter éventuellement la posologie des sulfamides hypoglycémiants pendant le traitement anti-infectieux et après son arrêt.
Pyriméthamine: anémie mégaloblastique, plus particulièrement à fortes doses des deux produits (déficit en acide folique par l'association de deux 2-4 diaminopyrimidines). Contrôle régulier de l'hémogramme et association d'un traitement par l'acide folinique (injections IM régulières).
Warfarine (et, par extrapolation, autres anticoagulants oraux): augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique. Mécanisme invoqué: déplacement de ses liaisons aux protéines plasmatiques. Surveillance du taux de prothrombine et surveillance de l'INR. Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement anti-infectieux et 8 jours après son arrêt.
Associations à prendre en compte:

Ciclosporine: augmentation de la créatininémie avec diminution possible des concentrations plasmatiques de ciclosporine.
Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR:

GROSSESSE et ALLAITEMENT
Grossesse:

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène à fortes doses.
En clinique, l'utilisation de ce médicament au cours d'un nombre limité de grossesses n'a apparemment révélé aucun effet malformatif particulier à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition en cours de grossesse.
Aucun ictère néonatal n'a été rapporté à ce jour avec cette association.
En cas de déficit congénital en G6PD, la survenue d'une hémolyse néonatale est possible.
Compte tenu du bénéfice attendu, l'utilisation de ce médicament ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire.
Une surveillance néonatale hématologique s'impose, en particulier en cas de traitement prolongé en fin de grossesse.

Allaitement:

EFFETS INDÉSIRABLES
- Troubles généraux:

Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées: hyperthermie, œdème de Quincke, choc anaphylactique et réactions anaphylactoïdes.
Des cas exceptionnels de pneumopathie interstitielle ont été signalés.
Les effets indésirables rapportés, par ordre de fréquence décroissante, sont les suivants:

- Manifestations cutanées:
Éruption cutanée prurigineuse, urticaire. Ces manifestations sont généralement modérées et rapidement réversibles à l'arrêt du traitement.
Comme d'autres médicaments contenant des sulfamides, l'association sulfaméthoxazole-triméthoprime a été associée à des manifestations cutanées de type érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrose épidermique toxique (syndrome de Lyell) et érythème pigmenté fixe.
- Troubles digestifs:

Nausées, vomissements, épigastralgies, diarrhées.
Colite pseudomembraneuse.
Des cas de pancréatite aiguë ont été rapportés avec l'association sulfaméthoxazole-triméthoprime; plusieurs de ces patients avaient une pathologie grave sous-jacente, dont le Sida.
- Troubles hépatiques:
Hépatite essentiellement cholestatique, augmentation des transaminases et de la bilirubine.

- Manifestations hématologiques:
Les cas de thrombopénie, leuconeutropénie, agranulocytose, aplasie médullaire, anémie hémolytique semblent relever préférentiellement d'un mécanisme immunoallergique. Chez les sujets âgés de plus de 65 ans et/ou carencés en folates, ces accidents hématologiques, en particulier les cas d'anémie mégaloblastique et de cytopénies, semblent plutôt relever d'un mécanisme toxique dose et durée-dépendant. En effet, le produit peut interférer avec le métabolisme des folates.

- Troubles du système urinaire:
Des cas d'altération de la fonction rénale, de néphrite interstitielle, d'augmentation isolée de la créatinine sérique et de cristallurie ont été signalés.

- Manifestations neurologiques:

Neuropathies (y compris névrite périphérique et paresthésie).
De rares cas de méningite aseptique, ou de symptômes pseudoméningés, d'ataxie, de convulsions, de vertige, et de tremblements ont été signalés.
D'exceptionnels cas d'uvéite ont été décrits.
- Troubles du système musculosquelettique:
De rares cas d'arthralgies et de myalgies, et des cas isolés de rhabdomyolyse, ont été rapportés.

- Troubles métaboliques:

Des cas d'hyperkaliémie ont été rapportés sous l'association triméthoprime-sulfaméthoxazole:
soit aux doses habituelles en cas de trouble sous-jacent du métabolisme potassique, d'insuffisance rénale, ou de prise de médicaments hyperkaliémiants. Une surveillance étroite de la kaliémie est alors justifiée;
soit à fortes doses, telles qu'utilisées dans le traitement des pneumopathies à Pneumocystis carinii.
Dans ces cas, l'augmentation de la kaliémie a été progressive et réversible à l'arrêt du traitement.
Des cas d'hyponatrémie et d'acidose métabolique ont été signalés.
De rares cas d'hypoglycémie ont été observés chez des patients non diabétiques. Ils apparaissent habituellement après quelques jours de traitement.
- Manifestations chez les patients atteints d'infection par le VIH/Sida:

SURDOSAGE
- Symptômes:
Les symptômes de surdosage ne sont pas différents des effets indésirables décrits précédemment. Dans le cas d'un surdosage chronique, une dépression médullaire se manifestant par une thrombopénie ou une leucopénie ou une autre dyscrasie sanguine due à la carence en acide folique peut survenir.

PHARMACODYNAMIE
Association de sulfamides et de triméthoprime (J01EE01; J: anti-infectieux).
Ce médicament est une association d'un sulfamide, le sulfaméthoxazole, à une diaminopyrimidine, le triméthoprime, dans la proportion de 5/1.
Le sulfaméthoxazole et le triméthoprime agissent en synergie dans les proportions incluses entre: 100/1 et 10/1.
Spectre d'activité antibactérienne:
Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes: triméthoprime - sulfaméthoxazole: S = 2 mg/l et R > 8 mg/l.
La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.
Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, la fréquence de résistance acquise en France (> 10%; valeurs extrêmes) est indiquée entre parenthèses.

Espèces sensibles:

Aérobies à Gram +: corynébactéries, entérocoques, listeria, Staphylococcus aureus, staphylococcus à coagulase négative (5 - 40%), streptococcus (5-20%), Streptococcus pneumoniae (10 - 50%).
Aérobies à Gram -: Citrobacter freundii (10 - 40%), enterobacter (10 - 40%), Escherichia coli (5 - 30%), haemophilus (5 - 15%), klebsiella (10 - 40%), morganella (10 - 20%), pasteurella, proteus (20 - 40%), salmonella, shigella.
Anaérobies: peptostreptococcus.
Autres: mycobacterium (sauf tuberculosis, avium, intracellulare), borrelia, Isospora belli, Pneumocystis carinii, spirochètes, toxoplasma.
Espèces résistantes:

PHARMACOCINÉTIQUE
- Absorption: administrés par voie orale, le sulfaméthoxazole et le triméthoprime sont rapidement absorbés, à 90%. Les concentrations plasmatiques sont atteintes en 2 à 4 heures.

- Distribution:

Après administration orale d'une seule dose de l'association triméthoprime-sulfaméthoxazole comprimé adulte ou comprimé à dosage fort (800 mg de sulfaméthoxazole et 160 mg de triméthoprime), les concentrations plasmatiques maximales sont comprises entre 40 et 60 µg/ml pour le sulfaméthoxazole et 1 à 2 µg/ml pour le triméthoprime. Après administration orale d'une seule prise de 10 mg/kg de sulfaméthoxazole et de 2 mg/kg de triméthoprime, les concentrations plasmatiques maximales sont comprises entre 35 et 40 µg/ml pour le sulfaméthoxazole et 0,5 µg/ml et 1 µg/ml pour le triméthoprime.
La demi-vie du sulfaméthoxazole est de 9 à 11 heures et celle du triméthoprime de 10 à 12 heures. Par rapport à l'adulte, la demi-vie plasmatique des deux constituants est plus courte chez l'enfant.
Ce médicament diffuse rapidement dans les tissus et dans les sécrétions: le liquide céphalorachidien, l'oreille moyenne, les amygdales et la salive, les poumons et les sécrétions bronchiques, la prostate et le liquide séminal, les sécrétions vaginales, l'os.
La liaison aux protéines plasmatiques est de 66% pour le sulfaméthoxazole et de 45% pour le triméthoprime.
Situation clinique particulière: chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine comprise entre 15 et 30 ml/min), les demi-vies d'élimination du triméthoprime et du sulfaméthoxazole sont augmentées et nécessitent un ajustement de la dose administrée.
- Métabolisme:
Dans le sang et l'urine, on retrouve le sulfaméthoxazole sous sa forme initiale, métabolisée (environ 85%); les métabolites seraient bactériologiquement inactifs. On retrouve le triméthoprime principalement sous forme non métabolisée ainsi que métabolisée (25% environ); certains dérivés seraient bactériologiquement actifs.

SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE
A des doses supérieures aux doses thérapeutiques recommandées chez l'homme sont observées chez le rat, avec le triméthoprime et le sulfaméthoxazole, des fentes palatines et d'autres anomalies fœtales typiques des antagonistes des folates. Ces effets, lorsqu'ils sont induits par le triméthoprime, peuvent être prévenus par la prise de folates. Chez le lapin, des pertes fœtales ont été observées à des doses de triméthoprime supérieures aux doses thérapeutiques chez l'homme.