Poudre pour suspension de liposomes pour perfusion à 50 mg:
Flacons unidoses de 30 ml et de 15 ml avec filtre stérile, boîtes de 10.

INDICATIONS
Traitement des mycoses systémiques et/ou profondes à aspergillus et candida chez l'adulte et l'enfant et des cryptococcoses neuroméningées chez le sujet infecté par le VIH:
ayant développé une insuffisance rénale sous amphotéricine B définie par une élévation de la créatininémie au-dessus de 220 µmol/l ou un abaissement de la clairance de la créatinine au-dessous de 25 ml/min,
en cas d'altération préexistante et persistante de la fonction rénale définie par une créatininémie supérieure à 220 µmol/l ou une clairance de la créatinine inférieure à 25 ml/min.
Traitement empirique des infections fongiques présumées chez des patients neutropéniques fébriles. Le bénéfice maximal a été observé chez les patients greffés de moelle allogénique, les patients adultes avec une neutropénie supérieure ou égale à 7 jours à partir de l'introduction de l'antifongique, recevant en même temps des agents néphrotoxiques.
Traitement des leishmanioses viscérales en cas de résistance prouvée ou probable aux antimoniés.

Ambisome doit être administré en perfusion intraveineuse stricte de 30 à 60 minutes. Si le patient ressent une gêne au cours de cette perfusion, la durée de la perfusion peut être prolongée. La concentration recommandée pour la perfusion intraveineuse est comprise entre 0,2 mg/ml et 2 mg/ml d'Ambisome.

CONTRE-INDICATIONS
Patient présentant une hypersensibilité connue à l'amphotéricine B ou à tout autre constituant.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
Ce médicament doit être utilisé exclusivement en perfusion, en milieu hospitalier, sous surveillance médicale constante.
De rares réactions anaphylactoïdes ont été rapportées lors de perfusion d'Ambisome.
En cas de survenue d'une réaction anaphylactoïde, la perfusion doit être immédiatement arrêtée et le patient ne devra plus recevoir d'autre perfusion d'Ambisome.
Des réactions sévères liées à la perfusion peuvent survenir au cours d'administration de produits contenant de l'amphotéricine B, y compris Ambisome. Ces manifestations peuvent être réduites par une vitesse de perfusion plus lente, l'administration d'antihistaminiques, d'antiémétiques, d'antipyrétiques ou de corticoïdes.
Des réactions indésirables peuvent apparaître lors de l'utilisation d' Ambisome, il conviendra d'être prudent en cas de traitement prolongé. Une évaluation biologique régulière de la fonction rénale, hépatique et hématopoïétique doit être réalisée. De plus, l'équilibre électrolytique, en particulier le potassium et le magnésium, doit également être évalué.
En cas d'altération cliniquement significative de la fonction rénale ou d'aggravation d'autres paramètres, il conviendra de diminuer la posologie ou d'interrompre le traitement sur la base des résultats des examens biologiques.
Chez le diabétique: tenir compte de la teneur en saccharose (cf Composition).
Ambisome peut se révéler néphrotoxique, l'aggravation significative de la fonction rénale au cours du traitement par Ambisome doit conduire à diminuer la posologie ou à interrompre le traitement jusqu'au retour à l'état antérieur; cette décision doit toutefois tenir compte des éventuels autres traitements pris simultanément par le patient et qui pourraient eux-mêmes être néphrotoxiques.
Hémodialyse chronique: l'administration d'Ambisome ne devra être commencée qu'après la fin de l'hémodialyse. Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez des patients sous hémofiltration.

Aminosides: risque accru de néphrotoxicité.
Ciclosporine, tacrolimus: augmentation de la créatinine plus importante que sous l'immunodépresseur seul (synergie des effets néphrotoxiques des deux substances).

En l'absence de données sur le passage dans le lait de ce médicament, l'allaitement est déconseillé.

généraux: fièvre, frissons, malaise, perte de poids, flush;
rénaux: altération de la fonction rénale (hypokaliémie, azotémie, augmentation de la créatinine sérique, hypomagnésémie, hypocalcémie, hyponatrémie, acidose tubulaire distale, insuffisance rénale si administration de doses totales importantes);
gastro-intestinaux: nausées, vomissements, diarrhées, anorexie, dyspepsie, douleurs gastriques;
métaboliques: hyperglycémie;
hépatiques: élévation des phosphatases alcalines, de la bilirubine, perturbation du bilan hépatique;
pulmonaires: dyspnée, bronchospasme, œdème pulmonaire non cardiogénique;
neurologiques: céphalées, convulsions, perte d'audition, bourdonnements d'oreilles, troubles de la vision ou diplopie, vertiges, neuropathies périphériques;
locomoteurs: dorsalgies avec ou sans oppression de la cage thoracique, douleurs thoraciques, douleurs abdominales, douleurs musculaires et articulaires;
cardiovasculaires: bouffées vasomotrices/vasodilatation, tachycardie, hypotension artérielle, arrêt cardiaque, hypertension, choc;
allergiques: éruption, réactions anaphylactiques, œdème de Quincke;
hématologiques: anémie normochrome normocytaire, agranulocytose, thrombocytopénie, leucopénie, éosinophilie;
locaux: douleurs au point d'injection avec ou sans phlébite ou thrombophlébite;
dermatologiques: rash en particulier maculo-papuleux, prurit.

PHARMACODYNAMIE
Antimycosique à usage systémique (code ATC: JO2AA01).
L'amphotéricine B est un antibiotique antifongique de la famille des polyènes macrocycliques, produit par une souche de Streptomyces nodosus.
Les liposomes sont des vésicules closes, sphériques, obtenues en mélangeant des proportions spécifiques de substances amphiphiles, tels que phospholipides et cholestérol, qui vont former des bicouches uniques ou multiples lorsqu'elles se trouvent en solution aqueuse. Ambisome est constitué de petits liposomes unilamellaires (SUVs: small unilamellar vesicles), d'un diamètre inférieur à 100 nm. L'amphotéricine B est intercalée dans la membrane, et stabilisée par un complexe de transfert de charges avec le distéaroylphosphatidylglycérol et par la présence de cholestérol. Le principe actif fait partie intégrante de la structure globale des liposomes d'Ambisome.
Le mécanisme d'action spécifique (ciblage de l'infection fongique) d'Ambisome est dû à plusieurs facteurs aboutissant à une concentration fongicide d'amphotéricine B délivrée au niveau de la membrane cellulaire du champignon. L'amphotéricine B est fermement insérée dans la bicouche des liposomes. Ambisome, de par sa stabilité, reste intact dans la circulation à fortes concentrations pendant des périodes de temps prolongées. Ceci entraîne une distribution tissulaire élevée comparativement à celle de l'amphotéricine B non liposomale.
Ambisome interagit directement avec les champignons en exerçant un effet fongicide renforcé. Les liposomes adhèrent à la paroi cellulaire du champignon, site de l'interaction locale avec Ambisome. Cette interaction rompt le liposome et l'amphotéricine B est libérée et endommage la membrane cellulaire du champignon, entraînant sa mort.
Activité microbiologique:
L'amphotéricine B a démontré une activité contre les germes responsables des mycoses systémiques suivantes:
Candida albicans, rhodotorula, Aspergillus fumigatus, Cryptococcus neoformans, Mucor mucedo, absidia, rhizopus, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Sporothrix schenckii dans la sporotrichose disséminée, Coccidioides immitis.
L'amphotéricine B a démontré une activité faible ou relative (variable) contre les germes responsables des mycoses systémiques suivantes:
Candida non albicans, en particulier Candida parapsilosis, Aspergillus fumigatus dans l'aspergillome, conidiobolus, Sporothrix schenckii dans la sporotrichose lymphocutanée, Coccidioides immitis dans les atteintes pulmonaires diffuses.
L'activité in vitro d'Ambisome sur les souches fongiques pathogènes est comparable à celle de l'amphotéricine B. Toutefois, l'activité in vitro d'Ambisome n'est pas prédictive de son efficacité sur la cellule d'hôte infectée.

Cmax: 7,3 µg/ml (± 3,8) à 83,7 µg/ml (± 43).
T1/2: 6,3 heures (± 2) à 10,7 heures (± 6,4).
AUC0-24: 27 µg × h/ml (± 14) à 555 µg × h/ml (± 311).
Clairance: 11 ml/h/kg (± 6) à 51 ml/h/kg (± 44).
Volume de distribution: 0,10 l/kg (± 0,07) à 0,44 l/kg (± 0,27).
Les valeurs pharmacocinétiques minimales et maximales ne résultent pas nécessairement des doses respectivement les plus faibles et les plus fortes.
Les concentrations sériques et AUC sont plus élevées avec Ambisome qu'avec l'amphotéricine B classique. L'AUC0-24 moyenne à l'équilibre n'est pas dose-dépendante. Elle augmente de façon plus importante que les doses. La clairance moyenne à l'équilibre est indépendante de la dose. Après la dernière perfusion, l'amphotéricine B reste décelable au-delà d'un mois chez quelques patients. La distribution hors du compartiment plasmatique est très importante. Les concentrations moyennes minimales d'amphotéricine B, bien que variables, restent relativement constantes lors d'administrations réitérées d'une même dose comprise entre 1 et 7,5 mg/kg/jour. L'accumulation d'Ambisome dans les tissus n'a pas été étudiée.
Les données relatives à la diffusion tissulaire montrent que le produit est concentré dans le système réticulo-endothélial. Considérant les faibles concentrations sériques résiduelles d'Ambisome après arrêt du traitement, le risque potentiel d'effet indésirable au niveau des tissus n'est pas éliminé. Les voies métaboliques de l'amphotéricine B non liposomale et d'Ambisome ne sont pas connues. Les voies d'élimination d'Ambisome n'ont pas été étudiées. La demi-vie d'élimination est d'environ 7 heures après administration répétée. En raison de la taille des liposomes, il n'y a pas de filtration glomérulaire et d'élimination rénale. L'effet de l'insuffisance rénale ou hépatique sur la pharmacocinétique d'Ambisome n'a pas été spécifiquement étudié.

SÉCURITÉ PRÉCLINIQUE
Lors des études de toxicité sub-chronique effectuées par voie IV chez le chien (1 mois), le lapin (1 mois) et le rat (3 mois), les doses sans effets toxiques se sont révélées inférieures aux doses thérapeutiques. Les organes cibles ont été le foie et le rein qui sont ceux connus pour la toxicité de l'amphotéricine B.
Ambisome s'est révélé dénué de potentialité mutagène ou clastogène.
Il n'a pas été conduit d'étude de carcinogénicité avec Ambisome.
Aucun effet indésirable n'a été observé sur les fonctions de reproduction des rats mâles et des rats femelles.
Cf également Grossesse/Allaitement.

INCOMPATIBILITÉS
Ne pas reconstituer le produit avec du sérum physiologique, ne pas ajouter de sérum physiologique au produit reconstitué, ne pas mélanger avec d'autres produits.
L'utilisation de toute autre solution que celles recommandées ou d'agent bactériostatique (comme l'alcool benzylique) dans la solution, peut entraîner une précipitation d'Ambisome.
Tous les dispositifs d'administration intraveineuse doivent être lavés avec une solution injectable de glucose à 5% préalablement à la perfusion d'Ambisome. En cas d'impossibilité, Ambisome devra être administré par une autre voie.

Suspension reconstituée avec de l'eau ppi:
A conserver à une température comprise entre + 2 °C et + 8 °C pendant 7 jours ou entre + 23 °C et + 27 °C pendant 24 heures dans le flacon initial ou dans une seringue. Ne pas congeler.
Ne pas conserver de flacon partiellement utilisé pour d'autres patients.
Suspension reconstituée avec une solution de glucose à 5%:
A conserver à une température comprise entre + 2 °C et + 8 °C pendant 7 jours ou entre + 23 °C et + 27 °C pendant 72 heures. Ne pas congeler.

Calculer la quantité d'Ambisome reconstituée (4 mg/ml), devant être ultérieurement diluée pour la perfusion, en fonction de la posologie prescrite. Ambisome doit être dilué avec une solution injectable de glucose à 5% pour obtenir une concentration finale comprise entre 0,2 mg/ml et 2 mg/ml avant administration.
Aspirer la quantité d'Ambisome reconstituée dans une seringue stérile.
Attacher le filtre fourni de 5 microns à la seringue. Instiller le contenu de la seringue à travers le filtre dans la quantité appropriée de soluté injectable de glucose à 5%. (Utiliser uniquement un filtre par flacon d'Ambisome).
Attention: jeter tous les flacons partiellement utilisés.
Comme tous les produits destinés à un usage parentéral, Ambisome reconstitué devra subir une inspection visuelle pour rechercher les particules de matières ou toute modification de coloration avant d'être administré, et ce chaque fois que la solution et le contenant le permettent. Ne pas utiliser le produit s'il y a une faible précipitation ou une quelconque matière étrangère visible.
Il convient de respecter strictement la technique aseptique au cours de la manipulation du produit car aucun conservateur ou agent bactériostatique n'est présent dans Ambisome ou dans le produit de reconstitution ou celui destiné à diluer le produit.
Une membrane filtrante sur le trajet du cathéter peut être utilisée lors de la perfusion intraveineuse d'Ambisome. Cependant, le diamètre moyen des pores du filtre ne devra pas être inférieur à 1 micron.

LISTE I
AMM 561 571.7 (1998 rév 18.06.2001) fl 30 ml.
562 408.2 (1998 rév 18.06.2001) fl 15 ml.
GILEAD Sciences
100, av de Suffren. 75015 Paris
Tél: 01 42 73 70 70 (standard)
Tél: 01 42 73 70 71 (service clientèle)
Fax: 01 42 73 71 72

Source: Vidal 2003